靶向药物是ALK基因突变肺癌患者的首选治疗方案。目前,已经上市的ALK-TKI(靶向药)包括1代的克唑替尼(Crizotinib);2代的塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib);以及3代的劳拉替尼(Lorlatinib)。ALK药物云集,有效率保证外,安全性也非常重要。癌症痛苦之余,平添药物不良反应后,会对患者治疗产生各种影响,包括影响患者生活质量,降低患者治疗信心,影响患者治疗依从性、最终影响到患者的临床疗效。

 
下图中是三种常用ALK-TKI药物患者因不良反应导致的治疗停止[1]。使用克唑替尼的患者中竟有高达20%的患者出现药物停止的情况,阿来替尼中也有15%的药物中止情况。而部分ALK-TKI同样也可能会造成治疗性相关死亡发生。因此,药物的安全性是疗效之外患者朋友尤为关注的信息。
 
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图1)
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图2)


02

ALK靶向药物都有哪些常见不良反应?


相比化疗,ALK-TKI有其特有的不良反应,综合目前国内三种ALK-TKI克唑替尼(Profile1014研究)、塞瑞替尼(ASCEND-8研究)、阿来替尼(ALEX研究)中的不良反应数据,3种药物有着共性不良反应,如消化道反应,包括腹泻、恶心、呕吐、厌食、腹痛等。其次是肝功能的影响,主要表现为转氨酶的升高。但同时各类靶向药物又因独特的药物构型还会出现独特的药物不良反应。那三种ALK-TKI的常见不良反应发生的概率大致如何呢?


胃肠道不良反应[3]

 


由于药物的消化吸收机制,胃肠道反应是ALK-TKI最常见的不良反应,这里我们关注一下需要临床干预的3-4级消化道不良AE发生率。症状上,重度腹泻、呕吐、便秘发生率最高,2.0%左右。不同药物间,克唑替尼的发生率最高,阿来替尼次之,塞瑞替尼450mg随餐的使用AE发生率最低,无便秘和味觉障碍发生。


注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图3)

肝功能异常[4]

 


由于药物经肝脏代谢的问题,肝功能的异常也成为了服用ALK-TKI的常见不良反应。其中,大部分表现为转氨酶AST/ALT的升高,其中仍以克唑替尼的发生率最高(66%、79%)。塞瑞替尼450mg随餐使用的发生率更低(35%、41%)。另外令人关注的是,超过一半的患者在使用阿来替尼的时候会发生胆红素的升高,而这一不良反应在其他两种药物的发生率为0。使用阿来替尼的患者朋友们需要注意。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图4)


间质性肺炎[5]

 


间质性肺炎是靶向药特有、虽不高发但却对肺功能影响较重的一类不良反应,是医患都较为关心的一类不良反应。在三种TKI药物中,相比克唑替尼和阿来替尼(8.0%),塞瑞替尼的发生率明显较低(2.1%)。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图5)


心脏毒性[6]

 


TKI对于心脏的毒性表现为心动过缓。三种药物克唑替尼的发生率仍然最高(14%),阿来替尼紧随其后(11%),相比之下,塞瑞替尼心动过缓的发生率仅为2.3%。仍然表现出高安全性。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图6)
除上述共性不良反应外,三种常用ALK-TKI药物有着各自的特有反应谱。比如克唑替尼会有肺栓塞、视力障碍和外周水肿的特有不良反应。而塞瑞替尼仍以消化道不良反应(腹泻、恶心、呕吐)为主,经450mg随餐使用的ASCEND8研究验证后,腹泻、恶心、呕吐的发生率大大降低,且多为1-2级可控可耐受的不良反应,同时药物疗效不降反增。更为塞瑞替尼的安全使用提供了保障。对于阿来替尼来说,说明书提到,便秘、水肿、肌痛、贫血和总胆红素升高的发生率都高于20% ,最为常见。。


肾脏安全性[7]

 


阿来替尼在肾脏不良反应的情况是特别需要监测的。阿来替尼在血肌酐升高发生率为38%,血酐升高3-4级发生率为3.4%,发生严重肾损害为1.7%。塞瑞替尼无血肌酐升高3-4级不良反应,无肾损害3-4级发生率,塞瑞替尼450mg随餐剂量下,临床研究中未见肾损害。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图7)


肌痛[8]

 


阿来替尼发生肌痛概率较高,阿来替尼发生肌痛31%,CPK升高43%,3级CPK升高中位时间为14天,需要频繁监测,重度需要停药。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图8)


眼部不良反应

 


 
服用克唑替尼3个疗程后,高达66.7%患者发生眼部异常。如果患者在使用克唑替尼之前有眼部疾病,服用克唑替尼之后,应该继续原有的定期眼科护理。对于服用克唑替尼期间出现眼部异常,需要进行眼科评估。
 
《Lung Cancer》2020年4月报道了Benjamin J. Solomon等对克唑替尼一起临床研究PROFILE1001中33例患者的眼科评估数据(DOI:10.1016/j.lungcan.2020.04.010)。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图9)


03

不良反应处理原则——保持信心遵医嘱

消化道不良反应

 


在消化道的AE中,腹泻和恶心呕吐是较为常见并且影响患者生活质量的主要反应。一旦发生,大家可以遵循分级处理原则,对于1-2级腹泻(有轻微症状/症状稍重,但不影响生活),应及时加用洛哌丁胺止泻处理。对于2级腹泻,需要暂停药物使用,待恢复后继续原剂量治疗。对于3-4级已经影响生活甚至危及生命的情况,积极入院治疗,采用静脉用药。另外药物剂量也要酌情减量。3级患者暂停用药直至症状恢复,再次用药从剂量水平1用起。在恶心呕吐方面,处理方式类似,积极给予止吐对症处理外,随着症状的加重,需要暂停用药。3-4级的重新启用需要下降剂量水平。具体情况请遵医嘱。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图10)注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图11)



肝功能不良反应管理

 


服用ALK-TKI药物时,应定期复查肝功能。一旦出现异常,首先积极完善各项检查排查可能引起指标异常的其他原因,同时加用保肝药物。对于指标升高较大的情况,需要酌情减量、暂停药物剂量,待指标下降后在恢复用药。具体情况请遵医嘱。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图12)


间质性肺炎不良反应的管理

 


对于可疑间质性肺炎症状,需要通过各类检查,鉴别感染性、放射性等其他类型肺炎。如果确实是TKI药物引起,需要永久终止ALK抑制剂使用,避免肺脏功能的损伤。具体情况请遵医嘱。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图13)

心动过缓毒性管理

 


对于2级以上的心动过缓,可以通过调整药物剂量、暂停用药等方式来调整症状。具体情况请遵医嘱。
注重不良反应管理,让“抗癌”变得不痛苦!(图14)
对于药物的不良反应的管理,是每一位患者朋友在治疗的同时需要积极面对,持续关注的。每一位患者都应当主动监测配合医生积极管理,建立起信心,在漫长的抗癌路上做好打持久战的准备,让抗癌变得不痛苦。
2020年5月28日,塞瑞替尼获批了新的适应症:塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC,入局一线治疗,给ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新的希望。
 
在医学和科研都在持续进步的今天,塞瑞替尼更是以450mg随餐这一全新的给药方式提升患者的综合获益。减量随餐使不良反应降低的同时,总体治疗依从性得到大幅提升,做到减量增效更安全。愿抗癌路上,疗效与安全同行!


 
 


参考文献



1.J-ALEX; ASCEND-8; ALEX 

2.2020 ASCO ALEX poster;ASCEND-8; 
3.ASCEND-8;阿来替尼说明书;克唑替尼说明书 
4.ASCEND-8;阿来替尼说明书;克唑替尼说明书 
5.塞瑞替尼说明书;J-ALEX
6.塞瑞替尼说明书;阿来替尼说明书;克唑替尼说明书 
7.塞瑞替尼说明书,阿来替尼说明书 
8.阿来替尼说明书 
9.PROFILE 1014;ASCEDN-8;ALEX; 
10.Hida T, et al (J-ALEX). Lancet. 2017;390(10089):29-39. 2.D Ross Camidge, et al. (ALEX), JTHO, 2019 March 3.Byoung Chul Cho. et al (ASCEND-8), JTHO. 2019, March.
11.Peters S, et al. NEnglJ Med 2017;377:829–38. 2. Camidge DR, et al. J ThoracOncol2019;14:1233.
12.赞可达说明书;克唑替尼说明书;阿来替尼说明书
13.Solomon BJ, et al, n engl j med 371;23; Solange Peters, et al. nejm.org August 31, 2017; Cho BC. et al. 2018 ESMO LBA59 (data cutoff March 27, 2018)
14.Kim DW, et al. Presented at ASCO; May 30-June 3 2014; Chicago IL. Abstr 8003.
15.Novartis, data on file. Guidelines from ceritinib Phase 3 Protocol CLDK378A2303; www.clinicaltrials.gov/ct2/results?id=NCT01828112. Accessed June 16, 2014.
16.Benson AB, et al. J Clin Oncol 2004;22:2918–2926.4. Basch E, et al. J Clin Oncol 2011;29:4189–4198.